Рене Катклийн Зелуегър е родена на 25 април 1969 в Кати, Тексас в семейството на Емил Ерих Зелуегър, роден в Швейцария инженер, и норвежката Кйерфрид Ирене Андреасен – медицинска сестра. Рене започва да проявява интерес към актьорската професия в гимназията, докато се занимава в училищния драматичен клуб. Записва се на актьорски курсове, докато учи в Тексаския университет (в Остин), където вече сериозно възнамерява да стане актриса. След дипломирането си има намерението да продължи в същата посока, но й се струва, че в Холивуд ще й бъде трудно да пробие и затова Рене избира да остане в Тексас, като постоянно се явява на кастинги в района на Хюстън. Така успява да си уреди роли във филми като „Хапки от реалността" (1994) и „Емпайър Рекърдс" (1995).
Поканена е да участва и в „The Return of the Texas Chainsaw Massacre" (1994), където се запознава с Матю Макконахи, тогава поредната млада надежда на Холивуд. По това време той работи над проект, към който Рене проявява интерес и решава да се яви на прослушване. Печели роля във филма „Love and a .45" (1994), която й осигурява достатъчно положителни критически отзиви, за да събере кураж и да се премести в Лос Анджелис. Следва участието й в „The Whole Wide World" (1996), което води до големия й пробив.
Режисьорът Камерън Кроу прави кастинг за филма си „Джери Магуайър" (1996) с Том Круз в главната роля. Кроу имал намерение да избира между актриси като Камерън Диаз, Бриджит Фонда, Уинона Райдър или Мариса Томей, докато видял изпълнението на Зелуегър в „The Whole Wide World" (1996). Веднага я поканил на пробни снимки и се убедил, че е открил своята Дороти Бойд.
След големия си успех Рене предпочела да се снима в няколко малки, независими филма и след поредна доза хвалби от страна на критиката, се почувствала достатъчно уверена, за да се завърне в света на високобюджетното холивудско кино. Играе с Мерил Стрийп в „Нещо истинско" (1998). После се снима в комедията „Аз, моя милост и Айрийн" (2000), с Джим Кери, а скоро след това започва и романтична връзка с Кери. Отначало двамата отричат, че са нещо повече от колеги, но накрая се предават и си признават.
Днес вече не са заедно. Също през 2000 Рене играе главната роля в „Сестра Бети" (2000) и печели „Златен глобус" за най-добра актриса в комедия. 2001 година се оказва дори още по-успешна – и финансово, и всякак с главната роля в „Дневника на Бриджит Джоунс" (2001). Рене получава първата си номинация за наградата на Академията, а скоро е номирана отново - този път за участието си в мюзикъла „Chicago" (2002). След това отново предизвиква възхищението и на публиката, и на критиката с превъплъщението си в Руби Тюс в „Студена планина" (2003), с което Зелуегър печели първия си „Оскар".
Отново през 2003, Рене се справи отлично и в романтичната комедия с Юън Макгрегър „Долу любовта", а на следващата година озвучи рибка в анимацията „История с акули". Последва вторият филм за Бриджит Джоунс и партньорство с Ръсел Кроу в „Късметлията". През 2006 Рене изигра главната роля във филма за живота на детската авторка „Беатрикс Потър", а през 2007 отново даде гласа си на анимация – „Bee Movie". Последната, излязла по екраните лента на Зелуегър, е комедията с Джордж Клуни „Момичето на отбора".
В света има само пет актриси, спечелили с една роля „Оскар", наградата на британската киноакадемия, „Златен глобус" и наградата на Актьорската гилдия. Рене е една от тях. Останалите са Джулия Робъртс, Рийз Уидърспун, Хелън Мирън и Дженифър Хъдсън.